病例分享 | 陆舜教授:肺腺癌患者奥希替尼耐药后的“反转”

2019-06-14 06:25 
陆舜教授研究团队发现1例19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变肺腺癌患者对第一代联合第三代EGFR TKI治疗应答较好,近日该病例报道发表在Journal of Thoracic Oncology杂志。


病例回顾


女性,42岁,被诊断为IV期肺腺癌,并发生脑转移和骨转移。由于检测到外显子19缺失EGFR敏感突变,开始分别使用厄洛替尼、化疗和奥希替尼作为一线、二线和三线治疗(图1)。图1. 患者治疗史
奥希替尼治疗进展后,对FFPE样本和血浆ctDNA样本进行靶向捕获测序发现EGFR 19外显子缺失突变和EGFR C797S突变,与EGFR T790M突变不在同一条染色体上(反式构型)。患者开始使用吉非替尼(250 mg qd)+奥希替尼(80 mg qd)联合治疗,由于该患者对吉非替尼不耐受,两个月后转换为厄洛替尼(150 mg qn)+奥希替尼(80 mg qd)联合治疗方案。此外,联合治疗期间还给予患者贝伐珠单抗治疗(7.5mg / kg Q3W)。之后临床症状比如咳嗽、呼吸困难明显缓解,影像学显示肺部病灶部分缓解,肺泡隔变薄,胸腔积液减少(图2)。图2. 患者影像学结果
联合治疗四个月后重复液体活检仅发现19外显子缺失突变。由于胸痛和呼吸困难复诊,CT扫描显示肺部病灶增大、肺结节增加和胸腔积液增加,PFS持续了8个月(图2)。对胸腔积液和血样再次活检显示EGFR C797S和T790M突变以及19外显子缺失突变。值得注意的是,这次检测发现,C797S突变与T790M位于同一染色体(顺式构型)(图3)。图3. 第一代和第三代联合治疗前后患者的C797S/T790M构型
病例讨论


近期有两个报道显示,存在19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变的肺腺癌对第一代EGFR TKI+第三代EGFR TKI联合治疗敏感。这两个病例分别在联合治疗后一个月和三个月迅速进展。本病例报告显示,1例19外显子突变/T790M突变/反式C797S突变肺腺癌患者对第一代+第三代EGFR TKI联合治疗应答较持久,在T790M突变/顺式C797S突变出现之前PFS持续了8个月。该病例提示,第一代+第三代EGFR TKI可能是这部分患者有效或较好的治疗方案。
一般认为,EGFR C797S通过消除奥希替尼与EGFR突变的共价结合来介导耐药性,在临床前研究和临床研究中,C797S与T790M的等位基因的相关性具有重要的治疗意义。C797S与T790M最常见的关系为顺式构型(98%),其对第一代+第三代联合治疗耐药,而C797S和T790M反式构型很少发生(2%),但可能对第一代+第三代联合治疗应答。
贝伐珠单抗可能改变肿瘤血管生理学而导致肿瘤细胞对药物的摄取,提示EGFR TKI联合贝伐珠单抗可能延长患者PFS。另外,临床前研究显示,布加替尼联合EGFR TKI可克服顺式C797S / T790M耐药。另有临床研究进一步支持布加替尼在顺式C797S / T790M患者中作用。因此,布加替尼联合治疗方案在这类患者中具有潜在治疗意义。


参考文献:
J Thorac Oncol.2019 May 7. pii: S1556-0864(19)30317-X. doi: 10.1016/j.jtho.2019.04.020.[Epub ahead of print] DurableclinicalresponseoflungadenocarcinomaharboringEGFR19Del/T790M/intrans-C797Stocombinationtherapyoffirst- andthird-generationEGFRTKIs.
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