2019 ASCO抢先看 | NSCLC靶向治疗篇:靶向辅助有无优势?靶向辅助治疗持续多久?

2019-06-11 06:25 
无论是2018年的全球癌症数据,还是2019年的国家癌症中心数据,肺癌的发病和死亡均居于恶性肿瘤首位。针对肺癌的治疗,目前是以手术、放化疗、靶向、免疫等相结合的综合治疗模式,2019年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,肺癌靶向治疗又有哪些新动态?让我们一睹为先。
作者:因果
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01
一项来自中国的Meta分析评价了EGFR-TKI作为辅助治疗在EGFR突变NSCLC中的作用


研究背景


以铂类为基础的化疗作为NSCLC切除术后的辅助治疗手段,由于复发风险高、毒性大,已经达到了瓶颈。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在已切除的EGFR突变的NSCLC中的临床价值仍存在争议。在本研究中,我们进行了一项Meta分析,以评估EGFR抑制剂作为辅助治疗目标患者的作用。


研究方法


通过对Pubmed、EMBASE、ISI科学网、ScienceDirect、SpringerLink、Cochrane图书馆等数据库检索进行研究。计算无病生存率(DFS)和总生存率(OS)的优势比(OR),进行Meta分析。


研究结果


在这项Meta分析中包含了11项试验(1152例切除的具有EGFR敏感突变的NSCLC患者)。结果表明,使用EGFR-TKIs进行辅助治疗对比不使用EGFR-TKIs治疗能延长OS和DFS(OS:OR,0.63,95%CI,0.46~0.87,P=0.004;异质性I2=61%,P=0.008;DFS:OR,0.56,95%CI,0.43~0.72,P<0.00001;异质性I2=37%,P=0.1)。


这项Meta分析预定义的亚组分析结果表明,EGFR-TKI单药治疗与化疗相比,其DFS更显著,而两组OS的益处却没有表现出类似的差异(p=0.3)。


我们还发现在完全切除的EGFR突变的NSCLC中,EGFR-TKI联合化疗与单纯化疗相比DFS和OS显著延长(DFS:OR,0.48; 95%CI,0.34-0.68; P<0.00001;异质性I2= 15%,P = 0.29; OS:OR,0.50; 95%CI, 0.31-0.78; P = 0.003;异质性I2= 57%,P = 0.05)。TKIs组3级或以上的AES发生率较低(OR,0.22;95%CI,0.14~0.37,P<0.00001;异质性I2=22%,P=0.28)。


结论


在完全切除的EGFR突变阳性的NSCLC患者中,与辅助化疗相比,辅助EGFR-TKI可能是一种更好的治疗选择。


02
Ⅰ-Ⅲ期EGFR突变型NSCLC患者术后使用Afatinib 2月对比2年的Ⅱ期临床研究


研究背景


在晚期EGFR突变的肺癌中,EGFR-TKI疗效优于化疗。在辅助治疗中,与既往研究对照相比,厄洛替尼辅助治疗两年可提高无复发生存率(RFS),但辅助TKI治疗其最佳的治疗持续时间仍不清楚。


研究方法


Ⅰ-Ⅲ期完全切除的EGFR突变的NSCLC患者在标准辅助治疗后随机分配到接受Afatinib治疗辅助3月和2年。Afatinib开始口服30 mg,每日1次。28天后无毒副作用的患者允许将剂量增至40mg/天。每6个月进行一次CT检查,共3年,之后每年或有临床指征时进行CT检查。RFS是从随机分组开始计算。主要研究终点为2年复发率。


研究结果


患者基本特征见下表。3月组计划治疗完成率为92%(22/24),2年组治疗完成率为41%(9/22)。22例患者由于毒性反应(包括预期的GI、粘膜和皮肤不良反应)需要≥1次的剂量调整。中位随访≥38月后3月组有10例患者复发,3例患者死亡;2年组有5例患者复发(2例在治疗中复发),2例患者死亡。两组中位RFS均未达到,但在每个节点上3月组的复发更常见。2年后3月组和2年组的复发率分别为29%和15%。




研究结论


2年后,辅助Afatinib治疗2年组相比3月组能降低14%的复发,这个差异并未达到研究的主要终点。RFS曲线显示了持久和临床上有意义的分离,并具有实质性的随访意义。没有取得统计学意义可能与2年组获益不足和早期停药有关。在TKI耐受性改善的时代,辅助治疗的持续时间仍然是一个重要问题。


03
中国肺鳞状细胞癌患者基因组的综合分析


研究背景


肺鳞状细胞癌(LUSC)是非小细胞肺癌的主要组织学亚型,占非小细胞肺癌的30%。先前的研究揭示了LUSC在西方患者(Pts)中的基因组特征。然而,目前LUSC在中国患者中的基因组特征仍不清楚。


研究方法


从311例LUSC患者中通过使用FFPE对450个肿瘤基因进行深度测序,基因组改变(GA)分析包括单核苷酸变异,短插入和长插入和缺失,拷贝数变异和基因重排。通过内部开发的算法测量肿瘤突变负荷(TMB)。


研究结果


LUSC患者的中位年龄为63岁(从57~68.5岁不等),其中88%为男性。突变频率最高的基因依次为TP53(88%)、PIK3CA(34%)、CDKN2A(33%)、SOX2(26%)、LRP1B(22%)、KLHL6(21%)、KMT2D(19%)、PRKCI(19%)、NFE2L2(18%)和MAP3K13(17%)。有趣的是,PIK3CA(p=1.93e-05)和CDKN2A(p=2.48e-05)的突变率显著高于TCGA队列。


NCCN指南推荐的8种可以使用靶向药物治疗的基因组改变发生在32%的患者中,并且52%的患者发生PI3K / mTOR信号通路相关基因的改变。一例PIK3CA扩增的患者在使用依维莫司治疗后8个月内病情稳定。


此外,17%的人发现了同源重组(HR)途径的变异。LUSC患者的中位TMB为10.8 Muts / MB(从6.9-14.5Muts / MB),高于西方人群[PMID:28420421]。第一四分位数(TMB-L)、中位数和第三四分位数(TMB-H)的TMB值分别为6.9、10.8和14.5 MutS/Mb。与TMB-L组相比,TMB-H组CDKN2A(39%vs19%,p=0.005)、LRP1B(45%vs8%,p<0.001)和KMT2D(27%vs8%,p=0.002)的突变频率更高。


结论


总之,我们对中国LUSC患者的基因组改变特征进行了分析。与以往报道的结果一致,TP53、PIK3CA和CDKN2A的高突变率是LUSC最重要的基因组特征。然而,PIK3CA和CDKN2A突变在中国LUSC患者中的比例高于西方人群。此外,我们还在许多患者中发现靶向通路(包括PI3K/mTOR)与基因相关的变异和高TMB,为LUSC患者提供了潜在的靶向治疗和免疫治疗选择。




参考文献
[1] 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings: The role of EGFR inhibitors as adjuvant therapy for EGFR mutation positive non-small cell lung cancer.
[2] 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings: Randomized phase II study of adjuvant afatinib for three months versus two years in patients with resected stage I-III EGFR mutant NSCLC.
[3] 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings: Comprehensive genomic profiling in Chinese patients with lung squamous cell carcinoma


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