梁军教授 | 希冀与探索,胃癌一线免疫治疗再出发

2019-06-10 01:37 
胃癌是我国高发病率、高死亡率的恶性肿瘤之一。晚期胃癌采用以化疗为主的综合治疗,虽可使患者的生存得到一定程度的改善,但其临床疗效仍有一定的局限性。近年来,胃癌的免疫治疗因具有免疫调节、抗肿瘤等方面优势而备受关注。该治疗方式仍处于探索阶段,目前针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体在晚期胃癌的治疗中开展了很多临床试验,其中一些取得了很好的疗效,也有一些研究失败,我们要客观看待免疫治疗在晚期胃癌中的应用。


Nivolumab和Pembrolizumab是PD-1抑制剂的两个代表药物。Nivolumab是一种抗PD-1全人源化 IgG4 单克隆抗体,而Pembrolizumab是一种抗PD -1的人源化 IgG4单克降抗体。


单克隆抗体是由单一B淋巴细胞系产生只针对一种特异性抗原决定簇的抗体。随着制备技术的不断更新,单克隆抗体的开发经历了鼠源性、嵌合性、人源化和全人源化四个阶段1。

人源化的抗体比嵌合抗体的免疫原性要更低。而全人源的单抗更是完全用人类的遗传信息来编码抗体,免疫原性大大降低。免疫原性是单抗本身被免疫系统当作抗原,产生抗药物抗体(ADA),ADA会加速单抗药物的清除,会有中和抗体或其他机制干扰妨碍药效的发挥。必须不断增加使用量和频次,同时也会增加机体过度免疫反应带来副作用。因此,理论上单抗的免疫原性越低越好。


从研发历程或许可以看出单克隆抗体的发展趋势,尽管非全人源化的抗体依旧占据重要的一席之地,全人源的抗体正在变得越来越常见。那么,这两类PD-1单抗在晚期胃癌中的疗效和地位如何呢?需要从临床研究中探寻答案。


PD-1单抗用于晚期胃癌三线治疗:
已确立地位


在晚期胃癌的免疫治疗中,目前比较确定的获益人群是接受三线治疗的患者。ATTRACTION-02研究2和KEYNOTE-059研究3分别探索了Nivolumab和Pembrolizumab在三线及以上的晚期胃癌中的治疗。


ATTRACTION-02是一项在亚洲人群中开展的Ⅲ期研究,入组了493例(日本226例、韩国220例和台湾47例)二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌患者, 按2:1分别接受Nivolumab单药或安慰剂治疗。主要研究终点为ITT人群的OS。结果显示,Nivolumab较安慰剂显著提高ORR,并且显著延长总生存期。无论PD-L1阳性还是阴性的患者,均可从Nivolumab的治疗中获益。基于该研究结果,日本、韩国、中国台湾、新加坡、瑞士批准Nivolumab用于三线以上晚期胃癌。在2019年CSCO胃癌诊疗指南中,PD-1单抗用于转移性胃癌的三线治疗,由III级推荐提升为II级推荐。


KEYNOTE-059研究是一项在欧美人群中开展的II期单臂研究,队列1入组了259例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者,采用Pembrolizumab单药治疗,主要终点为ORR。研究表明,在接受过二线及以上治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中,Pembrolizumab的疗效和安全性良好。PD-L1阳性患者中缓解率更高。基于该研究结果,美国FDA批准Pembrolizumab用于三线以上PD-L1阳性的晚期胃癌治疗的适应证。
PD-1单抗用于晚期胃癌二线治疗:
未达到研究终点


随后Pembrolizumab开展了新的研究KEYNOTE-0614,比较Pembrolizumab与紫杉醇在PD-L1 CPS≥1的晚期胃/胃食管结合部癌二线治疗中的疗效。遗憾的是在总体人群中,Pembrolizumab对比紫杉醇,PFS和OS未达到统计学差异,亚组分析提示可能需要在bio-marker上进一步探索人群。
PD-1单抗用于晚期胃癌一线治疗:
在探索中前行


免疫治疗旨在激活人体免疫系统,依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织,在一般情况较好时使用疗效会更好,所以会尝试往前线使用。Nivolumab和Pembrolizumab也开展了一系列新的临床研究,探索其在胃癌一线治疗,甚至胃癌辅助与新辅助治疗当中的疗效与安全性,从而为胃癌患者提供更好的临床获益。


目前晚期胃癌一线主要的化疗方案为铂类联合氟尿嘧啶类,而免疫治疗联合化疗在多项临床试验中显示可进一步提高疗效。那么在晚期胃癌一线治疗中免疫治疗联合化疗是否优于单用化疗呢?


III期随机对照研究KEYNOTE-062研究5评估了Pembrolizumab单药或与化疗联合作为晚期胃癌或胃食管连接腺癌患者的一线治疗的有效性和安全性。主要终点是OS和PFS,次要终点包括总体反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)。研究入组764例PD-L1阳性/HER2阴性患者,1∶1∶1随机分配接受Pembrolizumab单药或Pembrolizumab联合氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗或单用氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗。研究设计中共两个假设:①Pembrolizumab联合化疗优于单用化疗。②Pembrolizumab单药不劣于单用化疗。


从4月27日内部公布的实验结果来看,在单药治疗组,PD-L1阳性(CPS≥1)的患者中Pembrolizumab与化疗治疗具有非劣效性;但联合组对比单纯化疗,PD-L1阳性(CPS≥1或CPS≥10)的患者并没有显示出显著更优的OS或PFS,统计学终点未达到。有关KEYNOTE-062的详细研究结果将在即将召开的2019年ASCO大会上报道。


尽管KEYNOTE-062研究未达终点,联合化疗失利给一线探索蒙上阴影,但另一项在亚洲人群中进行的免疫治疗联合化疗一线治疗晚期胃癌的II/III期研究ATTRACTION-4研究6疗效喜人。该研究包括两个部分,第一部分在日本和韩国的13个中心开展,主要目的是探讨免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌的安全性。40例患者随机接受Nivolumab联合SOX(S-1+奥沙利铂)或联合CapeOX(卡培他滨 +奥沙利铂)治疗。研究显示Nivolumab联合SOX/CapeOX对不可切除的晚期胃/胃食管连接部肿瘤具有令人鼓舞的疗效。第二部分研究目前正在日本、韩国和台湾进行,进一步比较SOX/CapeOX+Nivolumab和SOX/CapeOX+安慰剂的疗效差异,其结果值得期待。


大样本的随机、开放性全球III期临床研究CheckMate 6497进一步探索了Nivolumab在晚期胃癌一线免疫治疗中的疗效与安全性。该研究计划入组2005例患者,包括中国大陆及香港、台湾患者。旨在评估Nivolumab联合Ipilimumab或化疗在胃癌一线治疗的作用。该研究将晚期胃/胃食管结合部癌患者分为三组,Nivolumab+Ipilimumab联合治疗,Nivolumab联合Cape OX或FOLFOX方案化疗和单纯化疗。该研究目前尚在进行中。该研究没有限制入组患者的PD-L1表达状态,主要终点为PD-L1阳性患者的OS。此外,该研究有中国患者参与,我们期待该研究结果为胃癌一线免疫治疗带来新希望。
小结与展望


晚期胃癌的治疗经历了从化疗到靶向,再到免疫治疗的变迁,免疫治疗相关的临床研究也从三线向一线治疗靠拢。


随着免疫检查点抑制剂在胃癌中的临床研究越来越多,其有效性和安全性已得到较为充分的证实,并表现出了疗效持久、不良反应小、耐受性良好等优势;但其在晚期胃癌治疗中的作用,特别是与其他治疗手段联用的效果还有待更多临床试验探索。值得期待的是,免疫检查点抑制剂将会在晚期胃癌的治疗中发挥越来越重要的作用,期待更多III期临床研究结果给晚期胃癌一线免疫治疗带来曙光。


作者简介

梁军教授
北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任,北京大学肿瘤医院大内科副主任、学科建设办主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
CSCO智慧医疗专业委员会主任委员
CSCO肝癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会(CRPC)副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国医师协会科技信息分会副主任委员
国家卫计委肝癌专家治疗组专家组成员
国家卫计委合理用药专家组成员
国家医师考试中心专家组成员
国家食品药品监督管理局(SFDA)新药评审专家

参考文献:
1.Ishida T. Nihon Rinsho. 2002 Mar;60(3):439-44.
2.Kang YK, et al. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471.
3.Fuchs CS, et al. JAMA Oncol. 2018 May 10;4(5):e180013.
4.Shitara K, et al. Lancet. 2018 Jul 14;392(10142):123-133.
5.https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/merck-provides-update-phase-3-keynote-062-trial-evaluating-keytruda-pembrolizu.
6. Boku N, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):250-258.
7.MOEHLER MH, et al. J Clin Oncol, 2017, 35 suppl, abstr TPS4132.

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